Помощь в проведении доклинических и клинических исследований

Команда ДОКЛИНКС предоставляет услуги по подготовке к проведению доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов.

Мы сделаем для вас:

• Оценку объёма необходимых доклинических и/или клинических исследований
• Подбор и привлечение лабораторий/специалистов для проведения доклинических исследований
• Подбор и привлечение специализированных клинических учреждений

Зачем нужны доклинические исследования лекарственных препаратов?

Клинический этап разработки нового фармакологического вещества начинается только после тщательно проведенных доклинических исследований на животных. Данные фармакологических и токсикологических исследований относительно особенностей действия и эффектов препарата при введении животным помогают исследователю сформировать правильное представление о характере, объеме и продолжительности планируемых клинических исследований, определить прогноз его безопасности для человека.

Необходимый объем доклинических исследований

Оригинальные ЛС:

• Общетоксические свойства:
  • острая и подострая(субхроническая) токсичность
  • хроническая токсичность
  • местнораздражающее действие
• Специфические виды токсичности:
  • мутагенность
  • репродуктивная токсичность
  • канцерогенное действие
  • аллергизирующее действие
  • иммунотоксическое действие
• Фармакологическая безопасность
• Специфическая фармакологическая активность
• Фармакокинетические исследования

Воспроизведенные ЛС:

• Общетоксические свойства:
  • острая и подострая (субхроническая) токсичность

Зачем нужны клинические исследования лекарственных препаратов?

Клинические исследования — это необходимая часть процесса разработки любого нового препарата или расширения показаний для применения лекарства, уже известного врачам. Клинические исследования невозможно заменить исследованиями in vitro или на лабораторных животных, включая приматов. Организм лабораторных животных отличается от человеческого по фармакокинетическим характеристикам (всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного препарата), а также по реакции органов и систем на лекарство.

Фазы клинических исследований лекарственных препаратов

Фаза I (наиболее типичный вид исследования: фармакология у человека)

Фаза I — первый опыт применения нового активного вещества у человека с его предварительной оценкой. Обычно такие исследования проводятся на небольшой группе (до 100 здоровых добровольцев). При этом изучают:

• безопасность и переносимость однократной дозы;
• безопасность и переносимость многократных доз;
• фармакокинетические параметры;
• фармакодинамические эффекты.

Около одной трети лекарственных веществ-кандидатов отсеивается на фазе I исследований в связи с плохой переносимостью или плохой абсорбцией. Поэтому главная цель исследований – решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться у пациентов во время II фазы клинических исследований. В ходе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека. От тщательности выполнения исследований на фазе I зависит дальнейшая судьба препарата и результативность клинических исследований.

Фаза II (наиболее типичный вид исследования: терапевтическая оценка (терапевтическое изучение))

Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Объем этих исследований значительно больше, чем в фазе I, 100–200 (до 500) пациентов. Вторая фаза делится на IIa и IIb. Фаза IIa – это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), т.к. полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза IIb – это более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства.

Главная цель – доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trial) служат основой для планирования исследований III фазы.

Фаза II начинается с инициирования исследований, в которых первичная цель состоит в том, чтобы изучить терапевтическую эффективность на пациентах. Обязательным условием проведения фаза II является сравнительный дизайн и включение контрольной группы. Последующие исследования обычно рандомизированные, плацебоконтролируемые и параллельно управляемые, чтобы оценить эффективность лекарственного средства и безопасность для специфического терапевтического показания. Исследования в фазе II обычно проводятся в группе пациентов, которые отобраны по относительно узким критериям, т.е. формируется относительно гомогенная популяция.

Важная цель фазы II состоит в определении доз и режима дозирования для исследования фазы III. Ранние исследования в этой стадии часто используют дизайн титрования дозы для формирования ранней оценки реакции на дозировку, а в более поздних исследованиях могут подтверждаться отношения доза–ответ для рассматриваемого признака, используя признанную параллель (dose-response). Дизайн клинического исследования «титрование дозы» может быть также применен в фазе III КИ (подтверждающая реакция доза–ответ).

Дополнительные цели клинических исследований фазы II могут включать оценку потенциальных конечных точек исследования: терапевтические режимы (включая сопутствующую терапию); целевые популяции (например, состояние средней тяжести против тяжелого) для дальнейшего изучения в фазе II или фазе III. Этих целей можно достигать оценочным анализом, анализом групп данных, путем включения в исследование множественных конечных точек.

Фаза III (наиболее типичный вид исследования: терапевтическое подтверждение)

Многоцентровые исследования с участием больших (и, по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем, 1000–3000 человек). Основная цель – получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных лекарственных форм препарата, о характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п. Чаще всего клинические исследования этой фазы – двойные слепые, контролируемые, рандомизированные, а условия исследований максимально приближены к обычной реальной рутинной медицинской практике. Данные, полученные в клинических исследованиях фазы III, являются основой для создания инструкций по медицинскому применению препарата и для решения вопроса о его регистрации.

Фаза III начинается с инициирования исследований, в которых первичная цель состоит в том, чтобы продемонстрировать или подтвердить терапевтическую пользу.

Исследования в фазе III предназначены для подтверждения предварительных сведений, накопленных в фазе II, о том, что лекарственное средство безопасно и эффективно для использования по определенным показаниям и в соответствующих популяциях. Эти исследования предназначены, чтобы обеспечить адекватное основание для одобрения и для маркетинга. В исследованиях фазы III может быть продолжено изучение отношения доза-эффект, использование лекарственного средства в более широких популяциях, при различных стадиях болезни, или в комбинации с другим лекарственным средством. Для лекарственных препаратов с длительным периодом полувыведения и применяемых в течение длительного периода времени исследования обычно проводят в фазе III, хотя они могут быть начаты и в фазе II. Эти исследования необходимы для оценки общей клинической безопасности длительно применяемых препаратов, а также их безопасности у пожилых. Данная информация из фазы III необходима для создания адекватной инструкции по медицинскому применению.

Результаты исследования фазы III становятся определяющими при принятии решения о регистрации нового лекарственного средства. Рекомендация к медицинскому применению считается обоснованной, если новый препарат более эффективен, чем уже известные ЛС аналогичного действия; обладает эффектами, которые не свойственны уже существующим препаратам; обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности); эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно; более выгоден в фармакоэкономическом отношении или позволяет использовать более простые методы лечения или более удобную лекарственную форму; имеет преимущества при совместном применении с другими ЛС.

Фаза IV (терапевтическое использование)

Клинические исследования фазы IV проводятся после регистрации и выхода препарата на фармацевтический рынок с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д., и, таким образом, более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. В исследовании принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.

Если лекарственное средство собираются применять по новому показанию, еще не зарегистрированному, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II.

Исследования терапевтического использования идут вне предшествующей демонстрации безопасности лекарственного средства, эффективности и определения дозы. Они могут иметь любой дизайн, но должны иметь соответствующие научные цели. Обычно клинические исследования, проводимые в фазе IV, включают дополнительное изучение межлекарственного взаимодействия, безопасности и исследования, предназначенные для поддержки использования препарата по показаниям.

Основные нормативно-правовые акты, регламентирующие проведение доклинических и клинических исследований

• Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 "О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения"
• Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 79 "Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза"
• Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 81 "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств"
• Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 85 "Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза"
• Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 89 "Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза"
• Рекомендация Коллегии ЕЭК от 17.07.2018 № 11 "О Руководстве по общим вопросам клинических исследований"
• Рекомендация Коллегии ЕЭК от 12.03.2019 № 8 "О Руководстве по подбору дозы лекарственных препаратов"
• Рекомендация Коллегии ЕЭК от 02.09.2019 № 25 "О Руководстве по доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов"
• Рекомендация Коллегии ЕЭК от 21.05.2020 № 10 "О Руководстве по проведению доклинических исследований токсичности при повторном (многократном) введении действующих веществ лекарственных препаратов для медицинского применения"
• Рекомендация Коллегии ЕЭК от 27.10.2020 № 18 "О Руководстве по исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения"
• Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.2019 № 202 “Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов”